11.1 형질전환 · 암세포의 특성 입문 중급
방사선은 정상세포에 cell transformation(형질전환)을 유도한다. 변형된 세포는 항상성 통제를 잃고 암세포의 표지를 하나씩 획득한다.
암세포의 5대 특성
접촉억제 상실 (loss of contact inhibition)
정상세포는 서로 닿으면 분열을 멈춘다(Contact Inhibition of Proliferation, CIP). cadherin이 인접 세포를 연결해 단층(monolayer)이 차면 분열을 정지시킨다. 형질전환 세포는 빽빽한 덩어리(dense aggregate)·다층 focus를 이룬다.
부착비의존 성장 (anchorage-independent)
정상세포는 생존·분열에 표면 부착(anchorage dependence)이 필요하다. 암세포는 부착에서 자유로워져 떠다니며 자라고 이동할 수 있다 — 전이의 물리적 전제.
성장인자 비의존 (growth-factor independent)
정상세포는 외부 growth factor가 있어야 분열한다. 암세포는 성장인자 경로가 hijacked(탈취)되어 신호가 없어도 스스로 분열 신호를 만든다(자율 증식).
불멸화 (immortalization) · 염색체 이상
정상세포는 계대 수가 유한하다. 암세포는 무한 계대(immortalized cell line)가 가능하다. 또한 chromosomal abnormality(이수성·전위)를 흔히 동반한다.
Normal tissue → Primary cells(갓 분리) → Cell strains(유한 계대, 노화로 멈춤) → Immortalized cell lines(무한 계대). 형질전환은 strain에서 line으로 넘어가는 "불멸화"를 포함한다.
Contact inhibition과 E-cadherin
- E-cadherin
- 상피세포 간 부착 단백질. 인접 세포의 E-cadherin N말단끼리 결합해 세포-세포 접합을 만든다. cadherin 분자 길이는 약 38.5 nm.
- CIP
- Contact Inhibition of Proliferation. 단층이 차서 세포끼리 충분히 접촉하면 분열을 정지.
- 소실/돌연변이
- E-cadherin이 사라지면 부착이 붕괴 → 접촉억제 폐지 → 다층(multilayer)으로 성장.
EMT / MET 와 전이 경로
- EMT(상피→간엽 전이): 원발 종양에서 E-cadherin↓ → 부착을 끊고 이동성 획득.
- Intravasation: 혈관 안으로 진입 → circulating tumor cell(CTC).
- Extravasation: 혈관에서 탈출해 새 조직으로 침투.
- MET(간엽→상피 복귀): 전이 부위에서 E-cadherin 재발현 → 정착·증식.
형질전환 5대 특성을 정확히 — 접촉억제 상실 / 부착비의존 / 성장인자 비의존 / 불멸화 / 염색체이상. 접촉억제의 분자적 매개체는 E-cadherin이며, 그 소실이 EMT·침습의 시발점이다.
11.2 다단계 발암 (Multistage Carcinogenesis) 중급
암은 한 번에 생기지 않는다. 개시(Initiation) → 촉진(Promotion) → 진행(Progression)의 단계를 거치며, 보통 10~30년의 clonal expansion과 만성 염증을 동반한다. 핵심 단원.
① Initiation (개시)
유전독성 자극으로 DNA에 비가역 돌연변이가 발생. 이 단계는 DNA repair가 막을 수 있다. 살아남은 세포 = Initiated cell.
② Promotion (촉진)
개시된 세포가 선택적으로 증식. 가역적·역치 의존적이며, 만성 염증·증식 자극이 preneoplastic 병변을 키운다.
③ Progression (진행)
추가 돌연변이·유전체 불안정으로 양성→악성 전환. angiogenesis·invasion·metastasis 획득.
조직 형태로 본 진행 — Neoplasia 단계
| 단계 | 특징 | 되돌릴 수 있나? |
|---|---|---|
| Normal 정상상피 | 조절된 분열 + apoptosis로 항상성 유지 | 정상 |
| Hyperplasia 과형성 | 세포 수 증가, genomic instability 시작 | 가역적 |
| Dysplasia 이형성 (intraepithelial neoplasia) | 국소적 비정상 증식(focal aberrant proliferation), 형태 이상 | 경계 |
| Invasive 침습 (carcinoma) | 기저막 돌파(microinvasion) → metastasis | 비가역 |
Blocking agents: Normal→Initiated 전환을 차단(발암물질 활성화 억제·해독). Suppressing agents: Initiated→Preneoplastic 진행을 억제. 후기에는 침습·혈관신생·전이 억제제가 작용한다.
양성 vs 악성 · 암의 분류
Tumor: benign vs malignant
- Benign
- 자라지만 퍼지지 않음(국소). 피막에 싸여 경계가 명확.
- Malignant
- 자라고 퍼짐 — angiogenesis(새 혈관)로 영양 확보 → metastasis(전이).
조직 항상성 = 조절된 분열 + 자기제거(apoptosis). 암 = 통제불능 분열 + 자기제거 실패.
기원 조직별 분류
- Carcinoma
- 상피세포 기원 (가장 흔함)
- Sarcoma
- 뼈·연조직(중간엽) 기원
- Leukemia
- 혈액세포 기원 — 고형 덩어리 X
- Lymphoma
- 면역계(림프) 기원 — 대부분 고형 덩어리 X
- Myeloma
- 형질세포(plasma cell) 기원 — 고형 덩어리 X
Initiation / Promotion / Progression 순서와 각 단계 정의. Initiation은 DNA repair로 차단 가능. 양성↔악성의 결정적 차이는 전이(퍼짐) 능력. 백혈병·대부분 림프종·골수종은 고형 종괴를 만들지 않는다.
11.3 돌연변이 유발형 · 암 관련 유전자 3그룹 중급
유전독성(X선·화학물질·내인성 ROS)이 DNA를 손상시킨다. 방어막(DNA repair·MMR·복제정확도·염색체 분리)에 초기 돌연변이가 생기면 mutator phenotype이 되어 돌연변이가 폭증한다.
Mutator phenotype 형성 경로
정상 방어: DNA repair · mismatch repair(MMR) · replication fidelity · chromosomal segregation. 이 방어망이 뚫리면 돌연변이 축적 속도가 비약적으로 빨라진다.
신호등 비유 — 3그룹의 고장 방식
🟢 Proto-oncogene
가속페달. Gain-of-function으로 활성화되어 oncogene이 됨. 우성 — 한 쪽 대립유전자 변이만으로도 작동(분열 가속).
🔴 Tumor suppressor
브레이크. Loss-of-function으로 불활성화. 열성 — 양쪽 대립유전자가 모두 망가져야(two-hit) 브레이크가 풀림.
🟡 DNA stability gene
정비공(caretaker). 유전체 안정성 유지. 상실 시 genomic instability↑ → 다른 유전자 변이를 가속(직접이 아닌 간접 발암).
3그룹: Proto-oncogene(gain, 우성, 가속) / Tumor suppressor(loss, 열성·two-hit, 브레이크) / DNA stability gene(caretaker, 안정성 상실). proto는 1변이로, suppressor는 2변이로 작동.
11.4 종양유전자 (Oncogenes) 상세 전문
활성화된 proto-oncogene = oncogene. 성장인자·수용체·신호전달·전사인자·세포주기 등 다양한 위치에서 분열을 가속한다.
| 유전자 | 기능 분류 | 대표 암종 | 표적치료 |
|---|---|---|---|
| VEGF | Growth factor (혈관신생) | Kaposi sarcoma 등 | anti-VEGF (Bevacizumab 등) |
| HER2 (ERBB2) | Receptor tyrosine kinase | Breast cancer | Herceptin (trastuzumab) |
| KRAS | Signal transduction (GTPase) | Colon adenocarcinoma · pancreatic · NSCLC | G12C 억제제 등 |
| MYC | Transcriptional activator | SCLC · B-cell lymphoma | (직접 표적 난이) |
| CDK4 / Cyclins | Cell cycle (G1→S) | Melanoma · glioblastoma · mantle cell · breast | CDK4/6 억제제 |
VEGF — 혈관신생
종양이 저산소(hypoxia)에 빠지면 VEGF를 분비 → 새 혈관 생성. 단 이 혈관은 leaky하고 pericyte가 탈락해 오히려 hypoxia를 심화시킨다.
anti-VEGF: Aflibercept(VEGF trap), Bevacizumab(VEGF 중화), Ramucirumab(VEGFR 표적), RTKIs.
HER2 — 과발현
HER2 수용체 과발현 → 과도한 증식 신호 → 빠른 성장. Herceptin(trastuzumab)이 HER2에 결합해 신호를 차단.
KRAS — 가장 흔한 oncogenic driver
핫스팟 변이: G12 / G13 / Q61 / A146. pancreatic G12D(~68%), NSCLC G12C, colorectal G12D. GDP(비활성)↔GTP(활성) 스위치; GEF가 켜고 GAP이 끈다. 하류 3경로: RAF→MEK→ERK(증식), PI3K→AKT→mTOR(생존), RalGEF→NF-κB(사이토카인).
MYC — Myc-Max 이량체
MYC / MYCN / MYCL. Myc-Max 이량체가 세포주기(CDK4, E2F1)·apoptosis(Bax, Bcl2)·대사(LDHA) 표적 유전자의 전사를 활성화.
돌연변이 KRAS는 GTP에 갇혀(stuck-on) 상시 활성. 상류 EGFR을 억제해도 KRAS는 계속 켜져 있어 신호가 차단되지 않는다 → EGFR 표적치료에 내성.
11.5 종양억제유전자 (Tumor Suppressors) 상세 전문
브레이크 역할. Loss-of-function(불활성화)이 발암을 일으키며, two-hit로 양쪽 대립유전자가 모두 망가져야 한다.
| 유전자 | 기능 | 유전 증후군 | 관련 암 |
|---|---|---|---|
| APC | Mitogenic signal 억제 | FAP | Colon |
| RB | Cell cycle(G1/S) 억제 | Retinoblastoma | Retinoblastoma · bladder · SCLC |
| TP53 / p53 | Genomic stability (수호자) | Li-Fraumeni | Sarcoma · breast · leukemia |
| BRCA1 / 2 | DNA repair (HR) | Familial breast/ovarian | Breast · ovarian · colon |
| BCL2 | Apoptosis 조절 | — | B-cell lymphoma |
APC — 대장암 다단계
고전적 colon 진행: APC 소실(tumor initiation → polyp) → KRAS 활성(progression → adenoma) → p53 소실(metastasis → carcinoma). 전 과정에 ROS가 동반된다.
RB — E2F 자물쇠
저인산화 Rb가 E2F에 결합 → S기 유전자 전사 차단 → 세포주기 정지. 성장인자 → Cdk-cyclin → Rb 인산화 → E2F 방출 → S기 진입.
p53 — 유전체의 수호자
정상세포는 p53이 낮게 유지된다. DNA 손상(+oncogenic stress, hypoxia) → p53 축적·DNA 결합 → p21→G1 arrest / DNA repair / senescence / 실패 시 BAX→apoptosis. TP53는 인간 암에서 가장 흔히 돌연변이된다.
BRCA — HR 복구
DSB 발생 → ATM이 BRCA1 인산화 → BRCA2(RAD51)·MRN 복합체 → homologous recombination(HR) 복구. BRCA1 lifetime risk: breast 50~85%, 2차 breast ~60%, ovarian 40~60%.
(i) 대장암 순차 진행
(ii) p53 의사결정 트리
대장암 순서 APC→KRAS→p53. RB는 E2F 결합(인산화로 방출). p53는 손상→arrest/repair/senescence/apoptosis 분기, loss-of-function이 악성. BRCA는 HR 복구, lifetime risk 수치 암기.
11.6 핵심 정리 입문
oncogene vs tumor suppressor를 한 표로, 그리고 흔한 오개념 정리.
| 항목 | Oncogene (종양유전자) | Tumor suppressor (억제유전자) |
|---|---|---|
| 비유 | 🟢 가속페달 | 🔴 브레이크 |
| 변이 방향 | Gain-of-function (활성화) | Loss-of-function (불활성화) |
| 유전 양식 | 우성 (dominant) | 열성 (recessive, two-hit) |
| 변이 수 | 한 쪽 대립유전자(1 hit) | 양쪽 대립유전자(2 hit) |
| 정상 기능 | 증식 촉진(정상 proto-oncogene) | 증식 억제·복구·apoptosis |
| 대표 | VEGF · HER2 · KRAS · MYC · CDK4 | APC · RB · TP53 · BRCA1/2 · BCL2 |
❌ "형질전환 = 암"
형질전환은 첫 표지일 뿐. 다단계 발암을 거쳐야 임상적 암이 된다.
❌ "one-hit으로 충분"
tumor suppressor는 two-hit 필요. oncogene만 one-hit(우성).
❌ "EGFR 억제하면 KRAS도 멈춘다"
돌연변이 KRAS는 GTP에 갇혀 상류와 무관하게 상시 활성 → 내성.
정상세포는 형질전환 → 개시·촉진·진행의 다단계를 거쳐 암이 된다. 그 동력은 가속페달(oncogene, gain) 고장 + 브레이크(suppressor, loss) 고장 + 정비공(caretaker) 상실의 누적이며, KRAS·p53·BRCA가 그 대표 무대다.